Początkowo film miał nosić tytuł: "Resident Evil: Afterlife", a jego reżyserem miał być Paul W.S. Anderson.
Grająca w poprzedniej części "Resident Evil" Sienna Guillory miała powtórzyć rolę Jill Valentine także i w "Zagładzie". Ponieważ jednak aktorka była zajęta pracą na planie "Eragona", jej postać wykreślono ze scenariusza.
W początkowej scenie widzimy Alice nagą pod prysznicem bez żadnego makijażu. Jednak po założeniu czerwonej sukienki na jej ustach pojawia się czerwona szminka. Następnie w późniejszym ujęciu szminka z jej ust znika.
Kiedy Alice idzie przez wydmę tuż przed atakiem wron, w jej okularach można dostrzec odbicie kamerzysty.
W scenie, w której po raz pierwszy pokazane są ciała klonów Projektu Alice, wyraźnie można spostrzec, że w rzeczywistości to manekiny. Niektóre z ciał nie posiadają żadnych podobieństw z twarzą prawdziwej Alice.
W ciągu 5 lat od ewakuacji Las Vegas pokryła pustynia. Mimo to rosną tam palmy.
Podczas scen, w których pojawia się Tokio, widzimy kilka japońskich symboli, które są całkowicie niezwiązane z tematem i których nie powinno tam być.
W drugiej części "Resident Evil 2: Apokalipsa" Alice miała zdolność wyczuwania zainfekowanych ludzi m.in. Angie, Carlosa czy partnera Jill. Jednakże w tej części nie zauważyła, że L.J. został zarażony wirusem, mimo iż przebywała z nim na tyle długo, aby to zauważyć.
Zdjęcia do filmu nakręcono w Meksyku, Mexicali i San Felipe oraz w studiu Churubusco Studios (Meksyk).
Zdjęcie z produkcji, na którym Alice trzyma dwa noże Kukri, jest wizualnie nawiązane do plakatu, z poprzedniej części filmu, "Resident Evil: Apokalipsa".
Nowy kostium Alice zaprojektowała marka odzieżowa Milli Jovovich - Jovovich-Hawk.
Zwiastun "Resident Evil: Zagłada" otwiera piosenka "I Know It's You" zespołu The Crystal Method, w której główna aktorka Milla Jovovich użyczyła głosu.
Trailer do filmu "Resident Evil: Extinction" jest nawiązany do teaser'a poprzedniej części filmu, różniąc się tylko tym że teaser " RE: Apokalipsa" promuje produkty do twarzy, a "RE: Extinction" życie w Las Vegas.
Jest to pierwsza trylogia filmów oparta na grze wideo.
Plakaty promujące "Resident Evil: Zagłada" były dostarczone do niektórych kin pod fałszywym tytułem "Raccoon City", który jest nazwą miasta, gdzie rozgrywała się akcja w kilku grach z tej serii.
Zdjęcia do filmu rozpoczęły się 17 maja 2006 roku, a zakończyły 22 sierpnia tego samego roku.